Через город проходит несколько главных автострад, соединяющих север западного побережья с югом или западное побережье с центром материка. Автомагистраль I-80, ведущая в Нью-Йорк, начинается по приближению к мосту Бэй-Бридж, соединяющий Сан-Франциско и Окленд, единственный прямой автодорожный путь на восточный берег залива. Федеральная автодорога 101 соединяет Сан-Франциско с Сан-Хосе (в южном направлении) и окугом Марин (в северном направлении, через мост Золотые ворота). Автодорога CA-1, также проходит через мост Золотые ворота. Автомагистраль I-280, начинаясь в городе, также соединяет его с Сан-Хосе. Автодорога CA-35, которая проходит по гребню гор Санта-Круз, входит в город по бульвару Скайлайн, что в южной части Сан-Франциско. Самыми оживлённым улицами города считаются бульвар Гири, Линкольн-Уэй, Фэлл-Стрит, Маркет-Стрит и Портола-Драйв.